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蘇州大學鐘志遠教授課題組在聚多肽納米診療試劑上取得新進展
2019-10-16  來源:高分子科技
關鍵詞:聚多肽 納米診療

  納米診療試劑能用于診斷疾病、監控疾病治療進程以及增強治療效果,在生物醫療領域受到了廣泛的關注。基于單光子發射計算機斷層掃描/計算機斷層掃描(SPECT/CT)的雙模態成像技術能綜合利用SPECT成像獲取的功能信息和CT成像獲取的解剖結構信息,在納米造影劑的幫助下已被用于多種腫瘤和心血管疾病的高效、快速和無創診斷研究。盡管這些納米造影劑能明顯促進診斷成像的分辨率,但其臨床轉化還面臨一些挑戰,例如繁瑣的鍵合、不穩定的包載、需要兩個或兩個以上的成像元素、以及無機納米粒子可能導致的毒性等。最近,含放射性元素的納米試劑被開發用于腫瘤的放療,展現出了良好的體內穩定性和容易功能化的性能,但其生物相容性往往較差,且腫瘤選擇性不足,容易導致較強的毒副作用。

圖1 基于PThyN納米平臺用于SPECT/CT雙模態成像和靶向放射治療的示意圖。

  基于此,鐘志遠教授團隊設計構建了具有良好生物相容性和穩定性的聚多肽納米平臺(PThyN),用于體內SPECT/CT雙模態成像和腫瘤的靶向放射治療(圖1)。PThyN是用聚乙二醇-b-聚四碘甲腺原氨酸(PEG-PThy)兩親性嵌段共聚物自組裝方便制備,其具有含碘量高(49.2%)、尺寸小(65 nm)、生物相容性好、制備簡單、穩定性高等優點。而且,PThy聚多肽側鏈苯環上的碘能通過碘置換反應方便引入放射性核素 125I和 131I,從而可制得放射性核素標記的納米粒125I-PThyN和131I-PThyN,它們能被分別用于SPECT/CT雙模態成像和腫瘤放射治療。

  與臨床廣泛使用的小分子CT造影劑碘海醇類似,PThyN在碘濃度為2.5到50 mg/mL的較寬濃度范圍內顯示出了強X射線衰減信號(圖2)。Balb/c小鼠體內成像顯示在尾靜脈注射PThyN后,其主動脈和腔靜脈的冠狀和軸截面能被清晰成像,且CT信號在8小時后仍非常明顯(ΔHU = 150)。同時,小鼠的心室結構在整個成像實驗期間都能被清楚地觀察到。相反,注射碘海醇制劑的小鼠在主動脈和心室處無明顯的CT信號,這是因為其在體內會被腎臟很快清除。同時,PThyN被觀察到在肝臟和脾臟處有較明顯的富集,因而能被用于原位肝癌的診斷。

圖2. PThyN用于小鼠血池CT成像。(A-B)PThyN體外CT成像;(C-D)小鼠主動脈CT成像;(E-F)小鼠心、肝、脾等器官CT成像;(G)小鼠原位肝癌CT成像。

  通過在納米造影劑表面簡單引入靶向配體,可以有效地增強和延長PThyN在包括腫瘤在內的病變組織中的CT信號。體內CT成像結果顯示cRGD修飾后的PThyN(cRGD-PThyN)有很好的腫瘤選擇性,在瘤內注射到B16F10黑色素瘤4小時后,CT信號是碘海醇的13.3倍;而通過靜脈注射cRGD-PThyN 8小時后,在腫瘤處的CT信號是不含cRGD的PThyN的2.3倍(圖3)。同時,cRGD-PThyN還能選擇性靶向αvβ3過表達的A549肺癌,顯示出較強的CT信號。

圖3. cRGD-PThyN用于荷瘤小鼠的CT成像。(A-B)皮下黑色素瘤瘤內注射cRGD-PThyN后CT成像;(C-D)靜脈注射cRGD-PThyN到荷黑色素瘤小鼠后的CT成像;(E)靜脈注射cRGD-PThyN后在原位肺癌處的CT成像。


  125I標記的cRGD修飾后的PThyN (125I-cRGD-PThyN) 可用于腫瘤的SPECT/CT成像。結果顯示125I-cRGD-PThyN能較好地靶向到B16F10黑色素瘤,在腫瘤處呈現出明顯的SPECT信號,且在整個實驗周期內(2-24小時)都展現出強信號(圖4)。更為重要的是,注射了125I-PThyN的小鼠在8小時內甲狀腺中幾乎看不到SPECT信號,這表明PThyN在體內具有較好的穩定性。因此,作為雙模態造影劑的PThyN可有效地結合SPECT(超高靈敏度)和CT(器官/組織的位置)的優點,實現對多種疾病的高效和長期診斷。

圖4. 125I-PThyN用于荷B16F10黑色素瘤小鼠的SPECT/成像。(A-B)體外SPECT/CT成像;(C)體內SPECT/CT成像。


131I-cRGD-PThyN可用于體內放療,抑制腫瘤生長。與PBS組和cRGD-PThyN對照組形成鮮明對比,131I-cRGD-PThyN能高效抑制B16F10黑色素瘤生長,展現出89.3%的腫瘤抑制率(圖5)。而且,131I-cRGD-PThyN在治療期間沒有引起小鼠明顯的體重減輕,表明其在體內具有較好的安全性。

圖5. 131I-cRGD-PThyN的體內抗腫瘤能力。(A)腫瘤體積變化;(B)治療后腫瘤照片;(C)治療后腫瘤抑制率;(D)治療過程中小鼠體重變化。

  以上相關成果以Nanoagents Based on Poly(ethylene glycol)-b-Poly(L-thyroxine) Block Copolypeptide for Enhanced Dual-Modality Imaging and Targeted Tumor Radiotherapy為題發表在Small(2019, 1902577)上。論文第一作者為蘇州大學材料與化學化工學部顧曉雷博士,通訊作者為蘇州大學鐘志遠教授鄧超教授

  論文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.201902577

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(責任編輯:xu)
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